Covid-19-vaksiner og kreft
Av Charlotte Kuperwasser
Jeg vil ta opp et svært kontroversielt tema som har blitt en tredje utfordring blant kreftbiologer og det bredere medisinske miljøet: den potensielle koblingen mellom covid-19-vaksinen og kreft. Siden laboratoriets oppdrag fokuserer på kreftforebygging, kan jeg ikke med god samvittighet ignorere denne elefanten i rommet.
Som min kollega, den internasjonalt anerkjente kreftbiologen Dr. Wafik El-Deiry, og jeg skisserte på ACIP-møtet om COVID-19-vaksiner i september, har nesten 50 publikasjoner rapportert en tidsmessig sammenheng mellom COVID-19 mRNA-vaksinasjon og forekomst av kreft. Epidemiologiske studier (én fra Italia og én fra Sør-Korea) har også beskrevet en økt forekomst av kreft hos vaksinerte sammenlignet med uvaksinerte individer (om enn med forbehold). Disse rapportene øker, og det er på tide å erkjenne at noe betydelig kan skje, i stedet for å avfeie dem blankt; sistnevnte ser ut til å være den rådende reaksjonen i vitenskapen, media og våre reguleringsorganer.
Målet mitt her er å forklare vitenskapen og demonstrere plausible biologiske mekanismer for sammenhengen mellom Covid mRNA-vaksinen og kreft, og rettferdiggjøre videre og hastefulle undersøkelser. Hensikten er ikke å komme med påstander, men å skissere problemet som må løses, i håp om at åpen vitenskapelig diskusjon og fremfor alt forskningsfinansiering kan rettes mot dette presserende og voksende bekymringsområdet. Det nåværende klimaet har gjort det umulig for forskere å undersøke dette uten frykt for personlige eller profesjonelle konsekvenser.
Hva vi vet og hva vi ikke vet
For øyeblikket finnes det ingen publiserte studier som viser en direkte årsaksmekanisme der mRNA-vaksiner forårsaker kreft. Dette betyr imidlertid ikke at en slik årsakssammenheng ikke eksisterer. Faktisk finnes det minst tre biologisk plausible mekanismer som etter min mening fortjener grundig studie og evaluering gitt deres kjente assosiasjoner til kreftutvikling. Jeg har skrevet om disse mekanismene i andre sammenhenger, men her vil jeg forklare hvordan de kan gjelde for COVID-19 mRNA-vaksinene.
Mekanisme 1: Celletransformasjon gjennom spikeproteinets biologi
Transformasjonen av en normal celle til en kreftcelle innebærer forstyrrelse av flere beskyttelsesmekanismer som kontrollerer cellevekst, overlevelse og DNA-reparasjon. COVID-19 mRNA-vaksiner virker ved å instruere kroppens celler til å produsere SARS-CoV-2-spikeproteinet over lengre perioder (alt fra dager og uker til måneder og til og med år). Dette fremmede spikeproteinet utløser deretter en immunrespons.
Laboratoriestudier har rapportert at spikeproteinet, uavhengig av om det produseres gjennom infeksjon eller vaksinasjon, viser biologisk aktivitet. Det samhandler med cellulære veier som regulerer cellesyklusen, tumorsuppressorfunksjoner og DNA-reparasjonsveier og -mekanismer. Derfor kan slike interaksjoner mellom spikeproteinet og disse veiene teoretisk sett bidra til cellulær transformasjon – selv om det samme kan sies om infeksjon med selve COVID-19. Forskjellen ligger imidlertid i varigheten av spikeproteinproduksjonen etter vaksinasjon sammenlignet med naturlig infeksjon. Dette reiser også et viktig spørsmål: er flere COVID-infeksjoner biologisk likeverdige med det kunstige spikeproteinet produsert av vaksinen?
Siden spike-proteinet produsert av mRNA kan vedvare fra noen få dager til uker, måneder og til og med år etter vaksinasjon, er det viktig å forstå om kreftforekomsten korrelerer med spike-proteinuttrykk (eller vedvarende) i kroppen, og også om det er tilstede i svulster. En nylig casestudie ga bevis for at spike-protein kan finnes uttrykt i metastatisk brystkreft. Når man vurderer forholdet mellom COVID-19-vaksinasjon og kreft, er det derfor avgjørende å ta hensyn til kronisk eksponering for et stoff med biologisk aktivitet som forstyrrer cellesyklusen og DNA-skaderesponsveiene. Å avfeie dette blankt ville være uaktsomt. For øyeblikket er dataene utilstrekkelige til å trekke noen sikre konklusjoner på en avgjørende måte, og i mangel av slike data betyr dette at denne mekanismen ikke kan avfeies blankt.
Mekanisme 2: Genomisk integrasjon og dysregulert genuttrykk på grunn av DNA-rester som forurenser
Det er nå anerkjent av produsenter, FDA og andre, inkludert et NIH-laboratorium, at det finnes gjenværende DNA-forurensning i mRNA-vaksiner.
Selv om mange har hevdet at mengdene i vaksinepreparatene er for små til å forårsake skade, står fakta fast: (1) disse fragmentene eksisterer, (2) de administreres i en lipid-nanopartikkel som effektivt lar DNA komme inn i celler og kjernen, og (3) størrelsen på disse fragmentene kan lett integreres i genomet – spesielt når celler deler seg og gjennomgår naturlig DNA-reparasjon. Siden det ikke er utført studier som viser at mengden av disse urenhetene er utilstrekkelig til å transfektere celler og at de ikke integreres, er det for øyeblikket ren spekulasjon om at dette ikke kan og ikke skjer. Med andre ord har ingen studier så langt vist at disse urenhetene er for minimale til å komme inn i celler eller integreres i DNA.
For Pfizer-vaksinen inneholder noen av urenhetene DNA-sekvenser som er virale regulatoriske elementer, som per definisjon påvirker genuttrykk. Videre tyder nye bevis på at Pfizer-vaksinen også inneholder metylert DNA, som kan stimulere en signalvei i celler kalt cGAS-STING. Derfor kan disse DNA-urenhetene, i hvert fall i tilfellet med Pfizer-vaksinen, ikke bare integreres, men potensielt ha vidtrekkende effekter.
DNA-integrasjonshendelser i feil genomisk kontekst kan i prinsippet dysregulere genuttrykk og bidra til cellulær transformasjon, spesielt når det kombineres med langvarig cGAS-STING-signalveiaktivering og SV40-promotorgenregulering.
Hjørnesteinen i molekylærbiologi er evnen til å bruke lipid-nanopartikler til å levere DNA inn i celler. En ubestridelig bivirkning av dette er at noe av DNA-et integreres. Og når det integreres, har det evnen til å endre genuttrykk og forstyrre genfunksjonen. Å anta at dette ikke kan skje med DNA-forurensningene i mRNA-vaksiner er misvisende. Vi vet rett og slett ikke hva som skjer med DNA-forurensningene i mRNA-vaksineprodukter når de kommer i kontakt med celler (enten in vitro eller in vivo). Det finnes ingen data som hevder at dette ikke kan skje, og at det ikke skjer etter vaksinasjon.
Nesten alle molekylærbiologer er enige om at det å introdusere DNA i lipid-nanopartikler i celler utgjør DNA-transfeksjon – enkelt og greit. Gjennom denne mekanismen (og effektene av integreringen av SV40-promotorsekvensen og det transfekterte metylerte DNA-et) er det teoretisk mulig at DNA-forurensningene, i riktig kontekst, kan utløse eller drive celletransformasjon. Det åpne spørsmålet er hvor ofte dette skjer, og om det i det hele tatt skjer. Så langt er svaret ukjent, og som nevnt er det ingen som undersøker om og hvor ofte dette skjer. Derfor kan vi ikke trekke noen konklusjoner for eller imot disse mekanismene på dette tidspunktet.
Mekanisme 3: Immunforstyrrelser: Den mest sannsynlige sammenhengen
Den mest sannsynlige mekanismen som knytter vaksinasjon til kreft, spesielt med tanke på tidsmessige sammenhenger, involverer immunsystemet. Flere fagfellevurderte studier har dokumentert immunforandringer etter gjentatt mRNA-vaksinasjon, inkludert forhøyede inflammatoriske cytokiner, T-celleutmattelse, økt IgG4-antistoffproduksjon og forbigående immunsuppresjon.
Immunsystemet fungerer som en kritisk portvokter mot kreft, ved å identifisere og eliminere transformerte celler før de kan utvikle seg. Det kan også fungere som et kraftig kreftfremkallende stoff og kreftdriver i form av betennelse, spesielt når det er kronisk. Derfor, hvis immunsystemet er midlertidig svekket, dysregulert eller overreaktivt, kan kombinasjonen av mislykket immunovervåking og kronisk betennelse ikke bare føre til at eksisterende unormale celler prolifererer, men faktisk fremmer dem mot fullstendig neoplastisk transformasjon. Dette kan føre til fremmet og til og med akselerert tumorigenese, som lett kan observeres innenfor de beskrevne tidsrammene.
Timing og kreftutvikling
De fleste solide svulster tar år å utvikle seg. Derfor er det usannsynlig at kreft som utvikler seg innen 6–12 måneder etter vaksinasjon (med unntak av visse lymfomer, som kan utvikle seg fra initial ondartet transformasjon i løpet av uker til noen få måneder) skyldes utløsende hendelser forårsaket av mRNA-vaksinen via mekanisme 1 eller 2.
Selv om COVID-19 mRNA-vaksinen ikke er den utløsende faktoren, finnes det fortsatt plausible scenarier der eksisterende premaligne eller okkulte kreftceller (allerede genetisk ustabile og klare for fullstendig neoplastisk transformasjon) kan bli akselerert av utilsiktede effekter av spike-proteinet eller av sjeldne DNA-integrasjonshendelser. Videre kan enhver sovende eller mikroskopisk kreft som holdes i sjakk av immunovervåking i prinsippet utløses eller fremmes av immundysregulering (mekanisme 3).
Mønstre som kan observeres
Flere studier har dokumentert målbare endringer i immunfunksjonen etter gjentatt mRNA-vaksinasjon, inkludert betennelse, autoimmunitet og en form for ervervet funksjonell immunsvikt. Disse endringene er også dokumentert hos langvarig COVID-19-pasienter. Derfor vil det være viktig å analysere datatrender og -mønstre mellom vaksinerte og uvaksinerte individer, samt mellom vaksinerte og uvaksinerte langvarige COVID-19-pasienter.
Siden immunsvikt ofte ledsages av kronisk betennelse, har begge direkte implikasjoner for svulstovervåking og svulstens permissivitet. Derfor finnes det signaler man ville forvente basert på forutsigbare kreftmønstre observert i andre former for ervervet immunsvikt (f.eks. HIV- eller organtransplantasjonsmottakere). Mekanismene som driver disse kreftformene er veletablerte og allment anerkjente blant kreftbiologer.
Lymfoide kreftformer
Den første og mest umiddelbare observasjonen ville være en økning i lymfoide maligniteter, spesielt ikke-Hodgkin-lymfomer (NHL), T-cellelymfomer og aggressive B-cellelymfomer som Burkitt-lignende eller diffuse store B-cellelymfomer (DLBCL). Disse kreftformene er nært knyttet til immunkontrollmekanismer og EBV-onkogenese. Under forhold med immunstress eller utmattelse kan B-celler med latent EBV-infeksjon unnslippe kontroll, gjennomgå klonal ekspansjon og tilegne seg de ytterligere genomiske endringene som er nødvendige for fullstendig transformasjon.
Hos immunkompromitterte pasienter oppstår slike lymfomer ofte innen måneder etter immunsvikt. Derfor vil lignende tidsmessige dynamikker etter gjentatt mRNA-vaksinasjon eller vedvarende immunforstyrrelser berettige nøye epidemiologisk gransking.
Bemerkelsesverdig nok har det vært en uforholdsmessig stor representasjon av postvaksinerte lymfomer i publiserte kasusrapporter, inkludert både nyoppståtte tilfeller og raske tilbakefall etter remisjon. Hvorvidt disse observasjonene representerer tilfeldigheter, rapporteringsskjevhet eller genuin immunsvikt er fortsatt ukjent. Imidlertid er selve mønsteret biologisk konsistent med hva vi ville forvente når immunovervåking mislykkes.
Virusassosierte kreftformer
Den neste kategorien av kreftformer som forventes å øke, omfatter kreft med viral etiologi, ettersom forekomsten ofte skyldes sviktende immunovervåking. Disse inkluderer Kaposis sarkom, Merkelcellekarsinom, cervikale og orofaryngeale karsinomer (HPV-drevet) og hepatocellulært karsinom (HBV/HCV). Slike svulster oppstår vanligvis i forbindelse med immunsuppresjon, kronisk betennelse eller begge deler.
En økning i disse kreftformene, spesielt hos individer uten klassisk immunsuppresjon, kan indikere et sammenbrudd i immunforsvaret, noe som resulterer i tap av balanse mellom vert og virus. En nedgang i immunkontroll over latente HPV-infeksjoner kan akselerere onkogen progresjon i livmorhalsen eller orofarynx. Tilsvarende kan redusert cytotoksisk T-celleaktivitet føre til manifestasjon av subkliniske Merkelcelle- eller Kaposi-lesjoner.
Leukemier og myelodysplastiske syndromer
Flere tidsmessige assosiasjonsstudier har rapportert tilfeller av akutt leukemi og myelodysplastiske syndromer (MDS) etter vaksinasjon. Disse malignitetene er svært følsomme for inflammatoriske og immunmodulerende miljøer, samt for miljøeksponeringer som påvirker DNA-integriteten. Derfor er det sannsynlig at en økning i vedvarende immunaktivering etterfulgt av undertrykkelse kan akselerere ekspansjonen av preleukemiske kloner som allerede er tilstede i aldrende benmarg. Det er også sannsynlig at DNA-forurensninger i mRNA-vaksiner fortrinnsvis kan integreres i hematopoietiske stamceller, som er spesielt sårbare for genotoksisk stress. Integrering i sårbare genomiske regioner i disse cellene kan teoretisk sett starte leukemisk transformasjon.
Selv om slik klonal dynamikk kan være subtil på populasjonsnivå, kan den oppdages gjennom longitudinelle studier, spesielt når de er stratifisert etter alder, vaksinasjonshistorikk og markører for immunaktivering.
Aggressive eller uvanlige solide svulster
Til slutt kan man forvente at sjeldne eller uvanlig aggressive solide svulster oppstår i umiddelbar nærhet av mRNA-vaksinasjon. Disse kan inkludere høygradige gliomer, pankreatisk karsinom, raskt prolifererende sarkomer, brystkreft og andre solide svulster.
På populasjonsnivå vil sammenhengen mellom kreft og vaksinasjon sannsynligvis manifestere seg som en uforholdsmessig økning i hematologiske kreftformer (lymfomer, leukemier) og virusassosierte kreftformer sammenlignet med baseline-trendene. Man kan også forvente å observere en økning i kreftformer med tidligere debut eller klynger av raskt progredierende eller behandlingsresistente kreftformer innen korte intervaller etter vaksinasjon hvis kronisk betennelse eller T-celleutmattelse var synderne. Sovende, okkulte, in situ karsinomer eller mikrometastaser kan bli mer aktive hvis immunovervåkingen dempes, eller hvis inflammatoriske cytokiner endrer det stromale mikromiljøet. Disse kan lett manifestere seg innen 12–36 måneder etter vaksinasjon.
Selv om ingen av disse mønstrene ville bevise årsakssammenheng, bør ikke et slikt mønster avfeies som ren tilfeldighet. Andre miljøeksponeringer, som tobakk, asbest og hormonforstyrrende stoffer, har blitt knyttet til kreft. De første advarslene ble møtt med skepsis, men i hvert av disse eksemplene viste grundige studier, observasjoner og eksperimentell forskning at de har en årsakssammenheng. Det samme prinsippet bør anvendes her. Forskere må gis mulighet til å gjenskape og utvide disse analysene, uten sensur, personlig eller profesjonell gjengjeldelse.
Evaluering og kvantifisering av disse potensielle mekanismene må bli en forskningsprioritet hvis vi skal forstå det økende antallet rapporter som knytter kreftutbrudd til covid-19-vaksinasjon og avgjøre om disse sammenhengene gjenspeiler ekte årsakssammenhenger.
Langsiktige, populasjonsbaserte studier vil være avgjørende for å avgjøre om visse kreftformer, spesielt sjeldne eller aggressive undertyper, forekommer oftere hos vaksinerte sammenlignet med uvaksinerte individer. Derfor er det avgjørende for folkehelsen at det vitenskapelige miljøet og regulatoriske myndigheter forplikter seg til en grundig og objektiv undersøkelse av disse spørsmålene.
*
Dr. Charlotte Kuperwasser er en fremtredende professor ved Institutt for utviklings-, molekylær- og kjemisk biologi ved Tufts University School of Medicine og direktør for Tufts Convergence Laboratory ved Tufts University. Dr. Kuperwasser er internasjonalt anerkjent for sin ekspertise innen brystbiologi, brystkreft og forebygging. Hun er medlem av Advisory Board on Immunization Practices.
Kilde: The Third Rail: Covid-19-vaksiner og kreft
illustrasjon: adobe
